En 1962, un vigile italo-américain nommé Tony Lip est engagé comme chauffeur pour le Dr. Don Shirley, un célèbre pianiste de jazz qui part en tournée dans le sud conservateur des Etats-Unis. "Green Book" raconte l'histoire vraie de Tony Lip (Viggo Mortensen), un videur italo-américain, qui a été embauché en 1962 pour conduire le Dr Don Shirley (Mahershala Ali), l'un des meilleurs pianistes de jazz du monde, sur une tournée de concerts entre New York et le sud conservateur des États-Unis. Afin de rendre le voyage plus agréable et surtout moins dangereux, Don demande à Tony de suivre les recommandations du Negro Motorist Green Book (également connu sous le nom de The Negro Traveler's Green Book), un guide touristique destiné aux Afro-Américains et publié annuellement de 1936 à 1966 par Victor H. Green dans le contexte de la ségrégation raciale aux États-Unis. Confrontés au racisme, au danger mais également à une forme d'humanité et de tolérance inattendues, Don et Tony se lieront d'une amitié profonde et ouvriront les yeux sur le monde qui les entoure.